中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員賀焯皓、劉聰，聯(lián)合中國(guó)科技大學(xué)教授項(xiàng)晟祺，揭示了α?突觸核蛋白病理傳播過(guò)程中的新關(guān)鍵因素“柔性衣殼”，為深入理解帕金森病、路易體癡呆等神經(jīng)退行性疾病的傳播機(jī)制提供了新視角。

在帕金森病及路易小體癡呆這類突觸核蛋白病中，α?突觸核蛋白發(fā)生折疊和聚集，形成病理纖維。這些病理纖維具有朊病毒類似的病理傳播毒性，可以進(jìn)一步誘導(dǎo)生理狀態(tài)的α?突觸核蛋白發(fā)生類似的病理折疊，導(dǎo)致病理蛋白的擴(kuò)增，并延伸病理纖維。但這些纖維的致病傳播毒性如何被調(diào)控并不清楚，且纖維衣殼結(jié)構(gòu)影響纖維病理活性的機(jī)制也鮮有被報(bào)道。

研究團(tuán)隊(duì)利用α?突觸核蛋白預(yù)制纖維（PFF）作為病理種子，通過(guò)體外反復(fù)擴(kuò)增的方式模擬病理蛋白在大腦內(nèi)的傳播過(guò)程。實(shí)驗(yàn)中，原始種子經(jīng)過(guò)連續(xù)擴(kuò)增后，神經(jīng)傳遞活性呈逐漸下降趨勢(shì)。進(jìn)一步的分析揭示，α?突觸核蛋白纖維中存在Mini?P和Mini?S這兩種不同的多態(tài)性，兩者的纖維核心結(jié)構(gòu)基本相似，但在包裹纖維核心的“柔性衣殼”上存在顯著差異。

研究人員精細(xì)解析了這兩種纖維在柔性區(qū)的差異。緊湊的Mini?P型纖維可以更有效地與神經(jīng)元表面的受體結(jié)合，從而更容易被神經(jīng)元攝取，這種結(jié)構(gòu)也使其對(duì)蛋白酶的降解具有更高的抵抗力。Mini?S型纖維雖然在體外能更快地募集單體形成纖維，但其較松散的柔性衣殼導(dǎo)致神經(jīng)元致病活性較低。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明，α?突觸核蛋白在體內(nèi)的傳播受到該柔性區(qū)域結(jié)構(gòu)的微妙調(diào)控。

研究團(tuán)隊(duì)表示，相較于傳統(tǒng)的清除所有病理蛋白的策略，針對(duì)纖維柔性衣殼的精準(zhǔn)干預(yù)或許能更有效地降低病理種子的傳播活性，從而減緩疾病進(jìn)程。該新發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)更具針對(duì)性的治療藥物提供了理論依據(jù)，同時(shí)也有望成為早期診斷和疾病進(jìn)展評(píng)估的重要生物標(biāo)志物。